Debitirao je u sezoni 2004./05., srušio je ligaški rekord za najmlađeg igrača koji je zaigrao u ligaškoj utakmici, a postao je i najmlađi strijelac u povijesti. Slijedila su velika priznanja budući da je Barcelona u Messijevoj debitantskoj sezoni osvojila prvenstvo i Ligu prvaka. Prekretnicom se pokazala sezona 2006./07. Postao je standardni prvotimac, postigavši hat-trick u El Clásicu i završivši sezonu s 14 golova u 26 ligaških utakmica.