S Fidelom i Raulom Castrom upoznao se u Meksiku, gdje je radio u bolnici. Brzo su počeli pripremati napad na Kubu, koja je tada bila pod upravom američke marionete, diktatora Batiste. Invazija je izvršena 1956. kada je stari kruzer u koji je prodirala voda pristao uz obalu. Od 82 pobunjenika, preživjela su 22, uključujući Guevaru i braću Castro. Borbe su potrajale naredne tri godine, nakon čega je Batista otišao u Dominikansku Republiku noseći sa sobom 300 milijuna dolara, a Che je postao Castrova desna ruka.