Otac mu je francusko-kanadskog podrijetla, a majka talijanskog podrijetla. Nakon srednje škole pohađao je fakultet Wentworth Institute of Technology u Bostonu. Odustao je ubrzo nakon što je započeo drugi semestar. LeBlanc se preselio u New York sa 17 godina kako bi nastavio karijeru kao model, ali su mu rekli da je prenizak da bi bio u industriji.

Njegova glumačka karijera započela je nakon što ga je jedna žena pozvala da ju prati na audiciji, gdje je na kraju s njim potpisao ugovor njezin menadžer. Iako je snimao reklame prije Prijatelja, navodno je pao na svojih posljednjih jedanaest dolara prije nego što je dobio ulogu Joeya Tribbianija.

LeBlanc se prvi put pojavio u reklami za Heinz Tomato Ketchup 1987. godine. Godine 1988. jednu je sezonu glumio u televizijskoj drami TV 101. Glumio je Vinnieja Verduccija, obiteljskog prijatelja protagonista Ala Bundyja koji je kratko hodao s njegovom kćeri Kelly.

LeBlanc je postigao uspjeh kao glupi, ali simpatični Joey Tribbiani u Prijateljima. Glumio je taj lik 12 godina u 10 sezona Prijatelja i dvije sezone Joeya. Prijatelji su bili iznimno uspješni, a LeBlanc je zajedno s kolegama Jennifer Aniston, Courteney Cox-Arquette, Lisom Kudrow, Matthewom Perryjem i Davidom Schwimmerom stekao široko priznanje među gledateljima.

Ova komedija postala je veliki hit za NBC, emitirajući se četvrtkom navečer deset godina. Za svoju glumu u Prijateljima, LeBlanc je dobio tri nominacije na dodjeli nagrada Primetime Emmy. Također je glumio fikcionaliziranu verziju sebe u epizodama (2011. – 2017.), za koju je osvojio nagradu Zlatni globus i četiri dodatne nominacije za nagradu Emmy.

U svibnju 2003. oženio je Melissu McKnight, američku manekenku britanskog podrijetla i razvedenu samohranu majku dvoje djece. Godine 1997. upoznala ih je McKnightova prijateljica Kelly Phillips (supruga glumca Loua Diamonda Phillipsa). LeBlanc ju je zaprosio godinu dana kasnije. LeBlanc i McKnight razveli su se u listopadu 2006., navodeći kao razlog nepomirljive razlike.

Njihova kći, rođena 2004., počela je patiti od napadaja s osam mjeseci. Kad je imala dvije godine, stanje, za koje se smatralo da je oblik displazije, uglavnom se povuklo. Jedna osoba koja je slučajno obožavatelj Prijatelja je nitko drugi do LeBlancova kći, Marina Pearl. Unatoč tome što živi privatnim životom, Matt je progovorio o Marini, otkrivši da je velika obožavateljica Prijatelja, da se zanima za konje i da je tatina djevojčica! Rekao je: "Provoditi vrijeme s njom najbolja je stvar koju sam ikada učinio. Imamo sjajnu vezu i to je najbolja stvar u mom životu."

Iako je prije nego što se pridružio glumačkoj postavi Prijatelja imao samo 11 dolara, jasno je da se Joeyjevo vrijeme isplatilo, budući da glumac sada može uživati u svojih impresivnih 80 milijuna dolara neto vrijednosti.

Također se pojavio u filmovima Lookin' Italian (1994.), Ed (1996.), Lost in Space (1998.), Charliejevi anđeli (2000.) i njegovom nastavku, Charliejevi anđeli: Pun gas (2003.).

Matt i Matthew prisustvovali su ponovnom okupljanju Prijatelja, koje je emitirano 2021. Obožavatelji Prijatelja kažu da se Matt LeBlanc nije promijenio nakon štu su ponovno vidjeli zvijezdu.

Nakon otkazivanja Joeya, Matt LeBlanc je najavio da će uzeti jednogodišnju pauzu od glume na televiziji, koja se na kraju pretvorila u pet godina. U veljači 2016. BBC je objavio da je LeBlanc potpisao ugovor da postane jedan od novih voditelja Top Geara, potpisavši dvogodišnji ugovor kasnije te godine.

Svoju odluku o povlačenju iz serije objavio je u svibnju 2018., nakon što je bio suvoditelj tri godine. Unatoč tome što je emisija bila zabavna, izjavio je: "Vremenska obveza i opsežna putovanja udaljavaju od moje obitelji i prijatelja više nego što mi je ugodno."

Le Blanca jako zanimaju automobili, a prije glume je radio kao stolar.