Gandolfini je umro od posljedica srčanog udara u Italiji, gdje je bio na 59. filmskom festivalu Taormina na Siciliji. Na festivalu je trebao sudjelovati zajedno s talijanskim redateljem Gabrielom Muccinom.
Gandolfini je prepoznat u glumačkom svijetu po ulozi plaćenog ubojice u filmu True Romance iz 1993. No, holivudskom legendom postao je kad je dobio ulogu Tonyja Soprana 1999. Za tu je ulogu osvojio tri Emmyja, a serija je emitirana u šest sezona, sve do 2007. godine.
"James je bio genij, jedan od najvećih glumaca svih vremena. Veliki dio njegova genija proizlazi iz njegovih tužnih očiju. On je bio moj partner, moj brat na način koji ne mogu objasniti niti ću ikad moći", kazao je autor i izvršni producent SopranosaDavid Chase za TMZ.
Gandolfini je igrao i u drugim poznatim filmovima kao što su Get Shorty, The Mexican, Zero Dark Thirty i In the Loop.
Gandolfini je bio zapažen i po kazališnim ulogama, a za ulogu u komediji God of Carnage na Broadwayu dobio je kazališnu nagradu Tony.
