Rođen je u Palo Altu u Kaliforniji. Njegova majka, Betsy Lou, autorica je knjiga za djecu, ali i glumica, dok je njegov otac, Douglas Eugene Franco, vodio posao u Silicijskoj dolini. Otac mu je bio portugalskog i švedskog podrijetla, a majka iz obitelji ruskih Židova.

Francov obiteljski odgoj bio je liberalan. Odrastao je u Kaliforniji sa svojom dvojicom mlađe braće, glumcima Tomom i Daveom. Otac ga je često poticao da treba dobiti dobre ocjene pa je završio srednju školu Palo Alto 1996., gdje je glumio u predstavama, što ga je dovelo do toga da 1998. pohađa CSSSA za kazališne studije.

Franco je u srednjoj školi uhićen zbog maloljetničkog opijanja, grafita i članstva u grupi koja je krala dizajnerske parfeme iz robnih kuća i prodavala ih kolegama iz razreda. Ova uhićenja dovela su do toga da je Franco nakratko postao štićenik države. Suočen s mogućnošću kazne za maloljetnike, sudac mu je dao drugu priliku.

Prisjetio se svojih problema sa zakonom: "Bila je to tinejdžerska tjeskoba. Bilo mi je neugodno u vlastitoj koži i bio sam sramežljiv. Promijenio sam svoje ponašanje baš na vrijeme da dobijem dobre ocjene."

Iako ga je zanimala ideja da postane morski zoolog, Franco je oduvijek potajno htio postati glumac, ali se bojao da će biti odbijen. Upisao je Kalifornijsko sveučilište u Los Angelesu (UCLA) i kao glavni predmet engleski jezik, ali je odustao nakon prve godine (protiv volje roditelja) kako bi nastavio karijeru glumca jer bi morao čekati dvije godine na audiciju za njihov glumački program.

Umjesto toga odlučio je uzeti satove glume kod Roberta Carnegieja u Playhouse Westu. Otprilike u to vrijeme počeo je raditi noćne smjene u McDonald'su kako bi se uzdržavao jer su njegovi roditelji to odbili. Bio je vegetarijanac godinu dana prije nego što je ondje radio.

Dok je radio, vježbao bi naglaske s mušterijama. Tog iskustva se s nostalgijom prisjećao u Washington Postu 2015. pod naslovom "McDonald's je bio tu za mene kad nitko drugi nije".

Nakon 15 mjeseci treninga, Franco je krenuo na audiciju u Los Angeles. Njegova prva plaćena uloga bila je televizijska reklama za Pizza Hut, u kojoj je glumio Elvisa Presleyja koji pleše.

Radio je gostujuće uloge u televizijskim emisijama, ali prva pauza dogodila se 1999., nakon što je dobio glavnu ulogu u kratkotrajnoj, ali dobro gledanoj NBC-jevoj televizijskoj seriji Freaks and Geeks, koja je trajala 18 epizoda i bila otkazana zbog slabe gledanosti. Kasnije je serija postala kultni hit među publikom.

Kasnije je opisao seriju kao jedno od najzabavnijih radnih iskustava koje je imao. U drugom intervjuu, Franco je rekao: "Kad smo radili Freaks and Geeks, nisam baš razumio kako filmovi i TV funkcioniraju i improvizirao bih čak i kad kamera nije bila uperena u mene. Tako da sam malo improvizirao tada, ali ne na produktivan način."

Kasnije je izabran za glavnu ulogu u biografskom filmu 'James Dean' redatelja Marka Rydella iz 2001. Kako bi se uživio u ulogu, Franco je od nepušača postao pušač dvije kutije cigareta dnevno, posvijetlio svoju tamnosmeđu kosu u plavu i naučio voziti motocikl te svirati gitaru i bongos. A kako bi bolje razumio Deana, Franco je provodio sate s dvojicom Deanovih suradnika. Ostala istraživanja uključivala su čitanje knjiga o Deanu i proučavanje njegovih filmova.

Tijekom snimanja Jamesa Deana, Franco je, kako bi se uživio u lik, prekinuo komunikaciju sa svojom obitelji i prijateljima, kao i sa svojom tadašnjom djevojkom. "Bilo je to vrlo usamljeno vrijeme. Kad nisam bio na snimanju, gledao sam Jamesa Deana. To je bio moj život. James Dean. James Dean", rekao je. Iako je već bio Deanov obožavatelj, Franco se bojao da bi mogao biti kritiziran ako bi previše uvjerljivo glumio poznatog glumca.

Za tu ulogu je dobio nagradu Zlatni globus i nominacije za Emmy, ali i nagradu Udruženja filmskih glumaca (SAG).

Franco je stekao svjetsku slavu u filmu o superherojima Spider-Man iz 2002., kada je glumio Harryja Osborna, sina zlog Zelenog Goblina (Willem Dafoe) i najboljeg prijatelja Spider-Mana (Tobeyja Maguirea). Franco je zapravo bio razmatran za glavnu ulogu Spider-Mana/Petera Parkera u filmu.

Poznat je po svojoj suradnji s kolegom glumcem Sethom Rogenom, s kojim se pojavio u osam filmova i jednoj televizijskoj seriji, Pineapple Express (2008.), This Is the End (2013.), Sausage Party (2016.) i The Disaster Artist (2017.), za koji je osvojio Zlatni globus za najboljeg glumca. Za ulogu u filmu 127 sati (2010.) bio je nominiran za Oscara za najboljeg glumca.

Franco volontira u dobrotvornoj organizaciji The Art of Elysium i predaje filmske tečajeve u brojnim školama. Priznao je da je imao spolne odnose s nekoliko svojih učenika tijekom vremena dok je bio učitelj, što je dovelo do tužbi i nagodbe od dva milijuna dolara zbog nedoličnog seksualnog ponašanja 2021.

Glumca su uvijek smatrali seks simbolom, a 2009. proglašen je i najseksi muškarcem na svijetu. Franco je također tvrdio da su ga mediji i novinske kuće u kojima su objavljivali pogrešne informacije o njemu, krivo i citirali. To je dovelo do toga da su od glumca napravili parodiju u epizodi SNL-ovog Weekend Update segmenta. "Doživljavali su me kao tipa koji viče: 'Hej, pogledaj me. Želim pozornost'. Ne idem na fakultet da bi o meni pisali članke. Upravo idem na fakultet, ali činjenica da idem ili da me netko fotografira kako spavam je kao: 'Bacit ćemo se na to i kritizirati ga zbog njegovih nestašluka'. Kakve ludorije? Pišem. Snimam filmove. Idem na fakultet. Bio sam domaćin dodjele Oscara. Te projekte shvaćam ozbiljno."

Franco je namjerno stekao reputaciju objavljivanjem "selfieja" i napisao je članak s objašnjenjem za The New York Times u prosincu 2013.: "Čini se da dobra zbirka selfieja privlači pažnju. Čini se da je pozornost glavna stvar kada je u pitanju društveno umrežavanje."

"U ovo doba su previše dostupne informacije jednim pritiskom na gumb, moć privlačenja gledatelja usred mora stvari za čitanje i gledanje je prava moć. To je ono što filmski studiji žele za svoje proizvode, to je ono što profesionalni pisci žele za svoj rad, to je ono što novine žele, to je ono što svi žele: pozornost. Pažnja je moć", rekao je glumac.

Godine 2013. Franco je predstavljen kao model s naslovnice u muškom časopisu Man of the World.

Franco je sebe opisao kao Židova u vezi sa svojim svjetovnim odgojem. Za The Guardian je rekao da se osjeća kao da je propustio židovsko iskustvo, ali su mu njegovi židovski prijatelji rekli da ne brine o tome. U istom intervjuu je dodao da mu se sviđa "ideja religije kao izvora zajednice". Na pitanje je li "vjernik", odgovorio je: "U Boga? Ne znam. Da. U određenoj mjeri. To je komplicirano pitanje." Godine 2015. imao je službenu ceremoniju bar mitzvah, kojim predsjedava rabin.

Zbog njegove podrške LGBT zajednici i portretiranja gej likova u svojim projektima, Francova seksualnost bila je predmet rasprava u medijima.

U intervjuu u ožujku 2015. za časopis Four Two Nine, Franco je ponovno progovorio o svojoj seksualnosti, rekavši: "U dvadesetima i tridesetima homoseksualnost su definirali prema tome kako se ponašaš, a ne prema tome s kime spavaš. Mornari bi se seksali sa svima, ali sve dok su se ponašali muževno, nisu se smatrali homoseksualcima. Pa, volim misliti da sam gej u svojoj umjetnosti i hetero u životu."

Nakon što su se upoznali na snimanju filma Whatever It Takes 1999., Franco je pet godina hodao s kolegicom Marlom Sokoloff. Kasnije je bio u vezi s glumicom Ahnom O'Reilly do 2011. Potvrdio je njihov prekid u intervjuu za časopis Playboy u izdanju za kolovoz 2011., rekavši da se između njih ispriječio njegov interes za obrazovanje.

Godine 2014. je sedamnaestogodišnja djevojka na Instagramu objavila snimke navodnih poruka između nje i Franca. Poruke su pokazale da se Franco, tada star 35 godina, pokušao naći s njom u hotelskoj sobi nakon što mu je rekla da ima 17 godina. Poslao je više svojih fotografija kako bi dokazao svoj pravi identitet. Glumac je priznao u emisiji Live! S Kelly i Michaelom da je on napisao poruke. Iako su njegovi postupci bili zakoniti, s obzirom da je dob za pristanak u New Yorku sedamnaest godina, bio je predmet medijske reakcije zbog velike razlike u godinama. Prvo je odgovorio na skandal tvitom: "Nadam se da će roditelji držati svoje tinejdžere dalje od mene. Hvala." Kasnije je izjavio da mu je bilo neugodno i da je naučio lekciju.

Na dodjeli nagrada Zlatni globus 2018. Franco je nosio bedž Time's Up u znak solidarnosti s pokretom MeToo, u znak protesta protiv seksualnog uznemiravanja žena.