Godine 1983. Depp se oženio Lori Anne Allison, koja je radila kao vizažistica dok se on borio kao glazbenik. Allison je zamolila svog prijatelja, glumca Nicolasa Cagea, da sredi Deppu audiciju kod redatelja Wesa Cravena, a Depp je uskoro debitirao na filmu kao tinejdžer kojeg je izjeo vlastiti krevet u 'Noćnoj mori u ulici brijestova'. Sljedeće se godine razveo od Allison.

Depp se proslavio u televizijskoj seriji '21 Jump Street' u kojoj je glumio policajca Toma Hansona koji je često išao na terene u srednje škole i na fakultete kako bi uhvatio problematičnu mladež. Serija je bila hit. Godine 1990. napustio je seriju i pojavio se u filmu 'Plačljivko' Johna Watersa i u filmu 'Edward Škaroruki' Tima Burtona. To je bio početak suradnje glumca i redatelja. Depp se pojavio i u nekoliko drugih Burtonovih filmova, uključujući 'Ed Wood', 'Sanjiva dolina' i 'Charlie i tvornica čokolade'. Depp je dao glas nesretnom mladoženji u Burtonovoj jezovitoj animiranoj priči 'Mrtva nevjesta'.

Depp je kasnije glumio u filmu 'Donnie Brasco', 'Strah i prezir u Las Vegasu', 'Portorikanske noći: dnevnik opijanja' (kada je upoznao Amber Heard)... Godine 2003. Depp se pojavio kao kapetan Jack Sparrow u filmu 'Pirati s Kariba'. Ta uloga mu je donijela prvu nominaciju za Oscara. Snimio je još par nastavaka: 'Pirati s Kariba: Mrtvačeva škrinja' 2006. godine i 'Na kraju svijeta' iz 2007., 'Pirati s Kariba: Nepoznate plime' iz 2011. i 'Mrtvaci ne pričaju priče' iz 2017. Godine 2007. glumio je u filmu 'Sweeney Todd: Đavolji brijač Fleet Streeta' i dobio je još jednu nominaciju za Oscara.

U filmu 'Gangsteri' Depp je glumio Johna Dillingera, kriminalca koji je postao legendaran po pljački niza američkih banaka tijekom Velike depresije. Godine 2010. Depp je glumio Ludog šeširdžiju u 'Alisi u zemlji čudesa', Burtonovoj adaptaciji klasičnog romana Lewisa Carrolla. Kasnije te godine glumio je uz Angelinu Jolie u trileru 'Turist'. U animiranom vesternu 'Rango' Depp je dao glas naslovnom junaku, kameleonu koji postaje šerif šarenog pustinjskog grada.

Depp je 2018. glumio mračnog čarobnjaka u filmu 'Čudesne zvijeri: Grindelwaldova zlodjela'. Zadržavši svoj rani interes za glazbu, Depp je svirao akustičnu gitaru u filmu 'Čokolada' i na soundtracku filma 'Bilo jednom u Meksiku'. Tijekom snimanja filma 'Deveta vrata' upoznao je francusku glumicu i pjevačicu Vanessu Paradis, s kojom je imao dugogodišnju vezu i dvoje djece.

Godine 2015. Depp se vjenčao s glumicom Amber Heard, a njihov buran brak hranio je medijske stupce. Heard ga je optužila da ju je fizički napao i navela da je imao problema sa zlouporabom opojnih droga. Razveli su se 2016., a dvije godine kasnije Heard je napisala članak za The Washington Post tvrdeći da je ona "javna osoba koja predstavlja obiteljsko zlostavljanje". Također, 2018. godine, The Sun, britanske novine, Deppa su nazivale "prebijačem žena". Tužio je novine za klevetu, a suđenje je završilo 2020. godine kada je sudac presudio protiv Deppa, rekavši: "Prihvaćam da je gospodin Depp uplašio Heard, bojala se za svoj život." Za to vrijeme Depp je također tužio Heard za klevetu zbog njenog članka u Postu. Ona je zauzvrat podnijela protutužbu, navodeći da ju je Depp oklevetao kada je jedan od njegovih odvjetnika nazvao njezine tvrdnje o zlostavljanju prijevarom.

Televizijsko suđenje počelo je u travnju 2022. i postalo je nešto poput medijskog cirkusa; suđenje je bilo posebno popularno na društvenim mrežama. Nakon šest tjedana svjedočenja - koje je uključivalo obje strane koje su se međusobno optuživale za obiteljsko zlostavljanje - porota je presudila u Deppovu korist. Glumcu je dodijeljeno 15 milijuna dolara, iako je sudac snizio iznos na 10,35 milijuna dolara. Porota je također utvrdila da je Deppov odvjetnik oklevetao Heard i ona je dobila dva milijuna dolara odštete.

Da ima veliko srce, Johnny je pokazao kada je posjetio dječju bolnicu u Australiji i Kanadi. Lutao je hodnicima i pozdravljao pacijente kao kapetan Jack Sparrow, njegov popularni lik iz franšize 'Pirati s Kariba'.

Njegov privatni otok je umjetničko djelo. Deppov otok ima 45 hektara privatnog i izoliranog prostora na Bahamima. Sadrži glavnu kuću, koja radi na solarnu energiju, i niz kuća za goste. Postoje bijele pješčane plaže, svaka nazvana po nekom važnom za Deppa, uključujući njegovu djecu - Lily i Jacka. Otok također ima i stabla kokosa, biljke koje neprestano cvjetaju i aktivan vodeni život.

Glumac je čak dva puta bio na naslovnici Peoplea kao "najseksi muškarac na svijetu", 2003. i ponovo 2009. godine. Godine 2012., na vrhuncu ludila za franšizom Johnnyja Deppa 'Pirati s Kariba', 'Alisa u zemlji čudesa', itd. - zaradio je 75 milijuna dolara od svojih različitih uloga, čime je ušao u Guinnessovu knjigu rekorda kao najplaćeniji glumac te godine.

Glumac se tetovirao u čast Winone Ryder, a zatim njoj u inat. Bio je toliko siguran da njegova veza s Winonom Ryder nikada neće prestati da je napravio tetovažu na kojoj je pisalo "Winona Forever (Zauvijek)". Međutim, nakon što se par razišao, Depp je uklonio "n" i "a" iz njezina prezimena pa tetovaža sada glasi: "Wino Forever".