Theron je rođena blizu Johannesburga u Južnoj Africi, a odrasla je na farmi svojih roditelja, hraneći stoku i brinući se o životinjama. Odrastanje na farmi sa životinjama učinilo ju je zagovornicom za prava životinja.

Kada je Theron imala 15 godina, njezina je majka upucala i ubila njezinog oca u činu samoobrane. Njezina majka nikada nije bila optužena ni za kakav zločin povezan s očevom smrću. Ona to ne skriva od javnosti, ali preferira ne govoriti o tome.

Dok je bila mlada, Theron je za život zarađivala radeći kratko vrijeme kao model. Ipak, nije uživala u modelingu i pokušala je nastaviti svoju baletnu karijeru.

Još je kao dijete Theron pohađala sate baleta i htjela je uspjeti u tome, ali ozljeda ju je spriječila.

Kada je Theron imala 19 godina, bila je u banci u Los Angelesu i pokušavala je podići novac s računa u Južnoj Africi. Imala je problema s pristupom računu pa je počela vikati na službenika u banci, a tada ju je primijetio agent John Crosby.

Theron je igrala je ulogu serijske ubojice Aileen Wuornos u vrlo hvaljenom filmu "Čudovište" iz 2003. godine. Njezina spektakularna izvedba donijela joj je nekoliko nagrada za najbolju glumicu uključujući Oscara, Zlatni globus i Srebrnog medvjeda.

Nakon što je osvojila Oscara, Theron je pokojni predsjednik Nelson Mandela pozvao u Južnu Afriku i priredio joj je veliku zabavu, zagrlio je i zahvalio joj što je privukla pozornost na njihovu zemlju.

Charlize Theron posjeduje i vozi motor Harley Davidson, a na desnom stopalu ima tetovažu cvijeta.

Iako ova glumica tečno govori engleski, njen prvi jezik je afrikaans, južnoafrički dijalekt koji je posuđen iz nizozemskog. Engleski je, kaže, naučila gledajući sapunice na televiziji.